王恕， 字宗贯，三原人。民籍，陕西乡试第二十名，会试第二十二名，于公元1448年获第三甲第二十六名，时年三十三。
正统十三年进士。由庶吉士授大理左评事，进左寺副。
迁扬州知府，发粟振饥不待报，作资政书院以课士。
天顺四年以治行最，超迁江西右布政使，平赣州寇。
宪宗嗣位，诏大臣严核天下方面官，乃黜河南左布政使侯臣等十三人，而以恕代臣。
成化元年，南阳、荆、襄流民啸聚为乱，擢恕右副都御史抚治之。会丁母忧，诏奔丧两月即起视事。恕辞，不许。
与尚书白圭共平大盗刘通，复讨破其党石龙。严束所部毋滥杀，流民复业。移抚河南。论功，进左副都御史，稍迁南京刑部右侍郎。
父忧，服除，以原官总督河道。
旋改南京户部左侍郎。
成化十二年，大学士商辂等以云南远在万里，西控诸夷，南接交阯，而镇守中官钱能贪恣甚，议遣大臣有威望者为巡抚镇压之，乃改恕左副都御史以行，就进右都御史。
初，能遣指挥郭景奏事京师，言安南捕盗兵阑入云南境，帝即命景赍敕戒约之。旧制，使安南必由广西，而景直自云南往。能因景遗安南王黎灏玉带、宝绦、蟒衣、珍奇诸物。灏遣将率兵送景还，欲遂通云南道。景惧后祸，绐先行白守关者。因脱归，扬言安南寇至，关吏戒严。黔国公沐琮遣人谕其帅，始返。而诸臣畏能，匿不奏。能又频遣景及指挥卢安、苏本等交通干崖、孟密诸土官，纳其金宝无算。恕皆廉得之。遣骑执景，景惧自杀，因劾能私通外国，罪当死。诏遣刑部郎中潘蕃往按之。能又以其间，驿进黄鹦鹉。恕请禁绝，且尽发能贪暴状，言：“昔交阯以镇守非人，致一方陷没。今日之事殆又甚焉。陛下何惜一能，不以安边徼。”能大惧，急属贵近请召恕还。而是时商辂、项忠诸正人方以忤汪直罢，遂改恕掌南京都察院，参赞守备机务。
恕居云南九月，威行徼外，黔国以下咸惕息奉令。
还南京数月，迁兵部尚书，参赞如故。
考选官属，严拒请托，同事者咸不悦。而钱能归，屡谮恕于帝。帝亦衔恕数直言，遂命兼右副都御史巡抚南畿。
中官王敬挟妖人千户王臣南行采药物、珍玩，所至骚然，长吏多被辱。
至苏州，召诸生写妖书，诸生大哗。敬奏诸生抗命。恕亟疏言：“当此凶岁，宜遣使振济，顾乃横索玩好。昔唐太宗讽梁州献名鹰，明皇令益州织半臂褙子，进琵琶杆拨镂牙合子诸物，李大亮、苏颋不奉诏。臣虽无似，有慕斯人。”因尽列敬等罪状。敬亦诬奏恕并及常州知府孙仁，仁被逮。恕抗章救，三疏劾敬。会中官尚铭亦发敬奸状，乃下敬等狱，戍其党十九人，而弃臣市，传首南京。仁亦得释归，后积官至巡抚宁夏右副都御史。
成化二十年复改恕南京兵部尚书。
成化二十二年起用传奉官，恕谏尤切，帝愈不悦。恕先加太子少保，会南京兵部侍郎马显乞罢，忽附批落恕宫保致仕，朝野大骇。恕数为巡抚，历侍郎至尚书，皆在留都。以好直言，终不得立朝。既归，名益高，台省推荐无虚月。工部主事仙居王纯比恕汲黯，至予杖，谪思南推官。
孝宗即位，始用廷臣荐，召入为吏部尚书，寻加太子太保。
弘治元年闰正月，言官劾两广总督宋旻、漕运总督邱鼐等三十七人宜降黜，中多素有时望者。吉竟取中旨允之，章不下吏部。恕以不得其职，拜疏乞去，不许。
陕西缺巡抚，恕推河南布政使萧祯。诏别推，恕执奏曰：“陛下不以臣不肖，任臣铨部。倘所举不效，臣罪也。今陛下安知祯不才而拒之？是必左右近臣意有所属。臣不能承望风指，以固禄位。且陛下既以祯为不可用，是臣不可用也，愿乞骸骨。”帝乃卒用祯。
刘吉既憾恕，吉所陷寿州知州刘概及言官周纮、张昺、汤鼐、姜绾等，恕又抗章力救，吉以是益恨，乃合私人魏璋等共排之。恕先后推用罗明、熊怀、强珍、陈寿、邱鼐、白思明等，咸讽璋等纠驳。恕知志不得行，连章求去。帝辄慰留，且以其老特免午朝，遇大风雨雪，早朝亦免。
武宗嗣位，遣行人赍敕存问，赉羊酒，益廪隶，且谕以谠论无隐。恕陈国家大政数事，帝优诏报之。
正德三年四月卒，年九十三。
平居食啖兼人，卒之日小减。闭户独坐，忽有声若雷，白气瀰漫，瞰之瞑矣。讣闻，辍朝，赠特进左柱国太师，谥端毅。五子、十三孙，多贤且显。